Nova generacija CLS prihaja na trg z aprilom 2021. Trend-setter z značilno silhueto športnega, štirivratnega kupeja višjega razreda poudarja svojo vlogo in status s še bolj izostrenim, naprednim dizajnom. Zlasti sprednji del z novo masko hladilnika in odbijači še močneje izražajo dinamiko linij kupeja. Hkrati so notranjost nadgradili z dodatnimi kombinacijami usnja in okrasnih letev ter novo generacijo volana. Paleto modelov širi najnovejša generacija dizelskega goriva z vgrajenim zaganjalnikom. Izrazito športna serija modela Mercedes-AMG CLS 53 4MATIC + predstavlja ekskluzivni športni vrh te serije. Posodobljeni CLS se premierno predstavlja svetovni javnosti aprila, prvi modeli pa bodo v evropske prodajne salone prispeli julija.

Z obsežno osvežitvijo v lanskem poletju, predvsem s posodobitvami sistemov za pomoč pri vožnji, multimedijskim sistemom MBUX (Mercedes-Benz User Experience) in ENERGIZING Comfort, je bil CLS že tehnološko posodobljen. Do danes je bilo od prihoda na trg leta 2004 kupcem po vsem svetu prodanih več kot 450.000 primerkov. Kitajska je bila leta 2020 največji prodajni trg za CLS Coupé, sledila je Južna Koreja, ZDA in Nemčija.